Tijdens de 85ste ADA Scientific Sessions werden de belangwekkende resultaten gepresenteerd van MariTide (maridebart cafraglutide, voorheen AMG133), een veelbelovend nieuw middel voor obesitas en type 2 diabetes (T2D). Deze innovatieve behandeling, die GLP-1-receptor-agonisme combineert met GIP-receptor-antagonisme, en maandelijks subcutaan wordt toegediend, resulteerde in tot ~20% gewichtsverlies na 52 weken. Hoewel gastro-intestinale bijwerkingen opvallend veelvuldig optraden, en 27% van de deelnemers hierdoor stopte met de behandeling, toonde een gelijktijdige fase-1 studie dat een langzamer dosis-escalatieschema deze klachten kan beperken. De resultaten werden gepubliceerd in The New England Journal of Medicine.
MariTide: nieuwe koers bij obesitas
Bij het lezen van de introductie is het u mogelijk ontgaan: MariTide lijkt op het eerste gezicht een langwerkende variant van het bekendere tirzepatide, maar dat klopt niet. MariTide is inderdaad een GLP-1-receptor-agonist, maar werkt juist als antagonist op de GIP-receptor. Terwijl middelen zoals tirzepatide GIP dus stimuleren, remt MariTide het juist. Vroege preklinische en klinische data suggereren dat GIP receptor-blokkade in combinatie met GLP-1 receptor-activatie het gewichtsverlies óók kan versterken, mogelijk door andere effecten op vetmetabolisme en insulinegevoeligheid dan met GIPR-agonisten. Dit benadrukt de complexiteit en de nog onbegrepen rol van GIP bij obesitas en T2D.
MariTide onderscheidt zich verder van bestaande GLP-1RA’s en tirzepatide doordat het is opgebouwd rond een monoklonaal antilichaam, en minder frequent hoeft te worden toegediend: maandelijks of zelfs minder vaak (halfwaardetijd 21 dagen) in plaats van wekelijks. Deze maandelijkse toediening (12 versus 52 injecties per jaar) kan het gebruiksgemak vergroten (hoewel dat per patiënt zal verschillen) en mogelijk kosten en bijwerkingen verlagen. Ook zou dit theoretisch bijdragen aan een geleidelijker en stabieler gewichtsverlies, al moet dit nog verder onderzocht worden.
Een opvallend studiedesign
In deze fase-2 dosis-respons-studie werd de effectiviteit, verdraagbaarheid en veiligheid van MariTide onderzocht bij 592 deelnemers: 465 met obesitas zonder T2D (63% vrouw, leeftijd 48 jaar, BMI 37,9 kg/m2) en 127 met obesitas én T2D (42% vrouw, leeftijd 55 jaar, BMI 36,5 kg/m2). Patiënten werden gerandomiseerd naar placebo, een maandelijkse dosis MariTide (140, 280 of 420mg), of 420mg een keer per 2 maanden. Twee groepen zonder T2D volgden daarnaast een opbouwschema van 4 of 12 weken tot 420mg, wat naar mijn mening nog steeds een relatief snelle en intensieve opbouw betekent.
Opvallend was ook het gebruik van de gestructureerde vragenlijst voor bijwerkingen: de Modified Index of Nausea, Vomiting, and Retching (M-INVR). Hierin gaven patiënten gedurende 7 dagen na elke dosis (tot week 12) dagelijks aan of zij last hadden gehad van misselijkheid, braken of kokhalzen. Deze aanpak biedt nauwkeurigere beoordeling van de verdraagbaarheid dan standaard spontane rapportage, maar dit kan ook leiden tot ascertainment bias; vertekening door verhoogde aandacht voor symptomen.
Resulten
Patiënten met obesitas zonder T2D (N=465)
Na 52 weken resulteerde MariTide in maximaal 19,9% gewichtsverlies (vs. 2,6% placebo), en in de ITT-analyse tot 16,2%. Het gewichtsverlies leek echter na week 52 nog door te zetten. Bij de hoogste dosis behaalde 76% ≥15% gewichtsverlies, en 47% zelfs ≥20%. Een duidelijke dosis-responsrelatie werd echter niet gevonden, wat verschillende onbeantwoorde vragen oproept. Ongeveer een derde van de deelnemers in de obesitasgroep had bij aanvang prediabetes (HbA1c 5,7-6,5%); met MariTide keerde 70-96% terug naar normo-glykemie, tegenover 17% met placebo. Er werden ook forse verbeteringen gezien in bloeddruk, lipiden en hsCRP.
Patiënten met obesitas én T2D (N=127)
Bij patiënten met T2D veroorzaakte MariTide tot 17,0% gewichtsverlies na 1 jaar (vs. 1,4% met placebo), en tot 12,3% in de ITT-analyse (vs. 1,7%). Anders dan in de niet-diabetesgroep was er hier wél een duidelijke dosisrespons: bij de hoogste dosis bereikte 67% ≥15% en 32% ≥20% gewichtsverlies. Het HbA1c daalde met maximaal 2,2% vanaf een uitgangswaarde van 7,9%, tegenover een stijging van 0,1% bij placebo; tot 87% van de MariTide-gebruikers had na een jaar een HbA1c <6,5%.
Bijwerkingen als struikelblok?
Maar liefst 90-99% van de MariTide-deelnemers rapporteerde minstens één bijwerking (ongeacht oorzaak), tegenover 68% bij placebo. Misselijkheid (41-87%) en braken (45-92%) kwamen vaak voor, mogelijk deels door ascertainment bias, aangezien 25% van de patiënten in de placebo groep dit ook meldde. Dosisopbouw verminderde de bijwerkingen, maar de frequentie bleef hoog, vooral na de eerste dosis, waarna deze wel sterk afnamen. Gastro-intestinale bijwerkingen waren de belangrijkste reden voor stoppen; in de groepen zonder dosisopbouw beëindigden 12-27% van de niet-T2D-patienten en 6-16% van de T2D-patiënten de behandeling vanwege bijwerkingen, terwijl dit in de dosisopbouw-groep nog altijd 8% bedroeg. Een gelijktijdig gepresenteerde fase 1-farmacokinetische studie liet zien dat starten met 21mg gepaard gaat met minder bijwerkingen, en vormt de basis voor de dosisopbouw in het inmiddels gestarte fase 3 MARITIME-programma, waarin meer nadruk ligt op een verbeterde gastro-intestinale tolerantie.
De gastro-intestinale bijwerkingen zijn deels te verklaren door de fase 2-opzet met nog experimentele dosisescalatie en gerichte monitoring via de M-INVR. Maar daarnaast roept het relevante fysiologische vragen op: preklinische data tonen namelijk dat activatievan GIP-receptoren misselijkheid en braken door GLP-1 receptor agonisten kan verminderen via beïnvloeding van specifieke hersenkernen. Dit wordt ondersteund door de recente SURMOUNT-5 studie, waarin gastro-intestinale bijwerkingen die tot stopzetting van de behandeling leidden minder vaak voorkwamen met tirzepatide (2,7%) dan met semaglutide 2,4mg (5,6%). Omdat MariTide, in tegenstelling tot tirzepatide, de GIP-receptor remt, zou dit misselijkheid en braken juist kunnen versterken en zo mogelijk bijdragen aan de hoge frequentie bijwerkingen die met deze behandelstrategie in deze fase-2 studie werd gezien.
Mijn visie en implicaties voor de klinische praktijk
De klinische implicaties van MariTide zien er veelbelovend uit op basis van de fase 2-data; vooral het maandelijkse (of zelfs minder frequente) doseringsschema en de eerste aanwijzingen voor effectiviteit zijn interessant. Toch blijft mijn conclusie genuanceerd, vooral vanwege de tolereerbaarheid; het oplossen van dit knelpunt wordt cruciaal in een markt die steeds competitiever wordt. Amgen begeeft zich met MariTide in een druk bezet speelveld, waarin meerdere moleculen strijden om een plek in de gereedschapskist van de behandelaar; een spannende en waarschijnlijk uiterst krappe race, waarin elke “misstap” de positie op het spel kan zetten. Het fase-3 MARITIME-programma is van start gegaan, met eerste resultaten verwacht in 2027. Belangrijke vragen zullen zijn of het gewichtsverlies daadwerkelijk doorzet (mogelijk >20% bij verlengd gebruik na 1 jaar), maar vooral of een lagere startdosis met geleidelijke opbouw de gastro-intestinale bijwerkingen weet te beperken en daarmee de therapietrouw verbetert; een cruciale voorwaarde voor succes. Ik heb serieuze twijfels of het gehanteerde titratieschema (21mg voor 2 weken, 35mg voor 2 weken, 70mg voor 4 weken, waarna streefdosis) voldoende zal zijn om de bijwerkingen effectief te beperken; mogelijk is een nog langzamere opbouw nodig; waarom de haast?
De discussie rond nieuwe anti-obesitas medicatie verschuift ook steeds meer van enkel ‘hoeveel kilo’s eraf’ naar ‘wat levert het gewichtsverlies op voor de gezondheid’ (en kosten-effectiviteit). MariTide liet in dat opzicht mooie secundaire effecten zien, zoals verlaging van de bloeddruk, verbetering van het lipidenprofiel en een daling van >70% in hsCRP. Tegelijk roept het molecuul ook vragen op: wat zijn de langetermijngevolgen van het remmen van een fysiologisch hormoon als GIP, waarvan de precieze rol in gezondheid en ziekte nog niet volledig is opgehelderd? Wat zijn de implicaties van het feit dat MariTide is opgebouwd vanuit een monoklonaal antilichaam? Amgen richt zich gelukkig op meer dan alleen gewichtsverlies: in 2025 starten fase 3-studies naar het gebruik van MariTide bij atherosclerotische cardiovasculaire ziekte, hartfalen en obstructieve slaapapneu.
De toekomst voor gewichtsmanagement in obesitas en T2D oogt rooskleurig, met steeds meer effectieve middelen die niet alleen gewichtsverlies, maar ook cardio-reno-metabole voordelen beloven. Maar die vooruitgang maakt het speelveld ook ingewikkelder: voor artsen en onderzoekers wordt het een uitdaging om de vaak subtiele, maar klinisch mogelijk betekenisvolle verschillen tussen middelen te doorgronden en therapie écht te personaliseren. Spannend? Zeker. Veelbelovend? Absoluut. Maar simpel? Allerminst.
Dr. Marcel H.A. Muskiet
Internist – Endocrinoloog – Vasculair Geneeskundige
Leiden Universitair Medisch Centrum, Leiden
Conflicts of interest
M.H.A.M. is spreker en consultant voor AstraZeneca, Bayer, Boehringer Ingelheim, Eli Lilly en Novo Nordisk, en heeft zitting gehad in de adviesraden van Bayer en Novo Nordisk. Alle vergoedingen worden aan zijn werkgever betaald.
