Werkzaamheid van tirzepatide bij het bereiken van de samengestelde eindpunten van glycemische, bloeddruk- en lipidendoelen in SURMOUNT-2

In het afgelopen decennium heeft de behandeling van patiënten met diabetes type 2 een grote conceptuele verandering ondergaan, waarbij de behandelingsdoelstellingen zijn verschoven naar een cardiocentrisch doel in de subpopulatie met een (zeer) hoog cardiovasculair risico, naast het enkelvoudige glucocentrische doel. Een veelbelovende kans ligt in het stroomopwaarts ingrijpen om de belangrijkste pathofysiologische oorzaak van diabetes type 2 en de bijbehorende metabole complicaties aan te pakken: obesitas.

In de SURMOUNT-2 (SM-2) studie onder volwassenen met overgewicht/obesitas en diabetes type 2 (T2D), verminderde tirzepatide, een eenmaal per week GIP/GLP-1-receptoragonist, het lichaamsgewicht (BW) aanzienlijk in combinatie met een caloriearm dieet en verhoogde fysieke activiteit. Deze post-hocanalyse beoordeelde het percentage deelnemers dat samengestelde eindpunten van BP <130/80 mm Hg, niet-HDL <3,36 mmmol/l en drie HbA1c-drempels van <7%, < 6,5% en <5,7% bereikte na 72 weken.

Logistische regressie werd gebruikt om het aantal deelnemers dat de samengestelde eindpunten bereikten te vergelijken tussen 10 mg (N=312) of 15 mg (N=311) Tirzepatide-groep  versus placebo (N=315). Het gemiddelde uitgangsgewicht was 100,7 kg, BMI 36,1 kg/m2, HbA1c 8,02%, Bloeddruk 130,5/79,8 mmHg en non-HDL 3,43 mmol/l. In de 15 mg groep bereikten 33,8%, 32,8% en 25,9% van de deelnemers de samengestelde eindpunten versus 7,5%, 3,9% en 0,7% van de placebo na 72 weken (figuur).

De bevindingen voor de Tirzepatide 10 mg-groep waren vergelijkbaar met die waargenomen in de 15 mg-groep. Bij mensen met T2D en overgewicht/obesitas bereikte een groter deel van de deelnemers die Tirzepatide kregen klinisch betekenisvolle samengestelde eindpunten, waaronder bloeddruk, lipiden- en HbA1c-streefwaarden in vergelijking met placebo.

Dit suggereert dat TZP kan helpen bij het bereiken van meerdere klinische doelen, naast zinvol gewichtsverlies, belangrijk voor het verbeteren van de cardiometabole gezondheid. Tegelijkertijd is het geen panacee voor alle mensen, want tweederde van de tirzepatide-behandelde groep bereikte niet de gewenste streefwaarden voor alle drie de eindpunten.

Inzicht in de methoden waarmee dergelijke medicijnen de resultaten verbeteren, is om verschillende redenen cruciaal. Ten eerste, als de voordelen van de nieuwe geneesmiddelen voor obesitas bij sommige specifieke aandoeningen voornamelijk worden gemedieerd door gewichtsverlies, zouden clinici eerder in het ziekteverloop de nadruk leggen op levensstijlgerelateerde gewichtsveranderingen, waardoor de ziekteprogressie mogelijk wordt vertraagd of toekomstige complicaties worden voorkomen.

Ten tweede stelt het begrijpen van de werking van medicijnen clinici in staat om ze beter voor te schrijven. Dit bevordert een betere therapietrouw, wat op zijn beurt parallelle veranderingen in levensstijl kan aanmoedigen die gewichtsverlies mogelijk maken. Ten derde, de mate van gewichtsverlies kan dan een goede surrogaat marker zijn van de uitkomst.

Ten slotte, als gewichtsverlies in staat is om een breed scala aan aandoeningen/complicaties te verbeteren/voorkomen, dan is dat een extra prikkel voor aandacht in het publieke domein op obesitaspreventie en ondersteuning gericht op initiatieven die het de obesogene omgeving aanpakken.

In een lezenswaardig artikel onderzoeken Sattar et al¹ in hoeverre de gezondheidsvoordelen van incretine-gebaseerde middelen bij obesitas (zoals GLP-1-receptor agonisten) voortkomen uit direct effect op weefsels, dan wel uit het gewichtsverlies dat deze middelen veroorzaken. Zij komen tot de volgende conclusies:

Cardiovasculaire uitkomsten: Vermindering van grote cardiovasculaire gebeurtenissen (zoals hartinfarcten) lijkt vooral te worden aangedreven door directe weefseleffecten van incretine-gebaseerde medicijnen, onafhankelijk van gewichtsverlies. Dit betekent dat deze middelen direct gunstige effecten uitoefenen op bijvoorbeeld hart- en vaatweefsel.

Andere chronische aandoeningen: Voor aandoeningen als hartfalen met behouden ejectiefractie, hypertensie, chronische nierschade en type 2 diabetes is gewichtsverlies deels verantwoordelijk voor de positieve effecten, maar directe medicijneffecten spelen ook een rol. Bij deze ziekten is het dus een combinatie van beide mechanismen.

Aandoeningen sterk afhankelijk van lichaamsgewicht: Bij ziekten zoals artrose, obstructieve slaapapneu en metabool geassocieerde steatohepatitis (MASLD/MASH) lijkt het gunstige effect van incretine-gebaseerde therapieën vooral te berusten op het door de middelen veroorzaakte gewichtsverlies. Hier zijn de voordelen dus grotendeels indirect.

Onderliggende mechanismen: Er zijn aanwijzingen dat incretine-gebaseerde middelen naast gewichtsverlies ook ontstekingsremmende en metabole effecten hebben die onafhankelijk zijn van gewichtsreductie, bijvoorbeeld verlaging van het pro-inflammatoire MCP-1. Toch zijn deze directe effecten niet altijd doorslaggevend voor alle uitkomsten.

Vervolgonderzoek: Er is meer onderzoek nodig, bijvoorbeeld vergelijkende studies met caloriearme diëten, om de precieze bijdrage van directe versus indirecte (via gewichtsverlies) effecten per aandoening te bepalen.

Samengevat: De voordelen van incretine-gebaseerde middelen bij obesitas zijn deels te danken aan direct weefseleffect (vooral bij cardiovasculaire aandoeningen), en deels aan gewichtsverlies (vooral bij aandoeningen die direct samenhangen met overgewicht).