FGF21 is een hormoon dat in de lever en andere metabole weefsels gemaakt wordt. Het reguleert onze energiehuishouding en wordt getriggerd door externe factoren zoals sport, vasten, eiwittekort, hoge fructoseconsumptie, blootstelling aan koude en alcoholinname. Er wordt gedacht dat FGF21 in de tijd dat mensen als jagers-verzamelaars leefden, de lever beschermde tegen de metabole stress van binge eating van fructose en alcohol uit (vaak deels gefermenteerd) fruit.
In de setting van obesitas en DM2, waarin calorische intake vaak veel groter is dan verbruikt wordt, kan FGF21 energie van de lever wegleiden. Dit is de rationale voor behandeling van MASLD met FGF21-analogen. In een fase 2B trial bij patiënten met F2-F3 MASH toonde de FGF21-analoog efruxifermin al regressie aan van steatohepatitis en fibrose (Harrison, Lancet GastroHep, doi.org/10.1016/s2468-1253(23)00272-8).
Maar of dit ook mogelijk was in patiënten met F4-MASH, d.w.z. met gecompenseerde (CPA) cirrose, was nog allerminst duidelijk. Cirroseregressie was al wel aangetoond voor virale hepatitis B, maar eerdere farmaca bij MASH-cirrose waaronder semaglutide 2.4 mg toonden geen effect op cirrose (semaglutide lijkt wel te werken voor F2-F3 fibrose, doi: 10.1056/NEJMoa2413258). MASH-cirrose is een belangrijke behandelindicatie omdat er een sterke verhoogde kans is op leverdecompensatie, hepatocellulair carcinoom en noodzaak tot levertransplantatie.
Tijdens de EASL in RAI werden de resultaten van de Ph2 trial met efruxifermin in MASH-cirrose gepresenteerd door prof. Mazen Noureddin, hepatoloog in Houston. Ook verschenen ze gelijktijdig in de NEJM (doi: 10.1056/NEJMoa2502242). 80% van de 181 patiënten had DM2.
Na 36 weken behandeling was de histologische verbetering nog niet significant, maar na 96 weken werden de verschillen duidelijker: 29% van de cirrose-patienten in de 50 mg groep had een afname van fibrose, versus 21% in de 28 mg groep en slechts 11% in de placebogroep. Het ging gepaard met een daling van de plasma-triglyceriden en insulineresistentie-index HOMA-IR. Meest genoemde neveneffecten waren misselijkheid, diarree en afname van botdichtheid.
De response rate lijkt bescheiden, maar dat een geneesmiddel in ontwikkeling voor MASH ook in het geval van cirrose kan werken, wordt algemeen beschouwd als een belangrijke principiële doorbraak. Efruxifermin en ook andere FGF21-analogen zitten nu in fase 3 voor MASH-fibrose en -cirrose, en ook zijn er programma’s met FGF21-analogen voor de indicatie hypertriglyceridemie.
Dr. A.G. (Onno) Holleboom, internist-endocrinoloog en vasculaire geneeskunde
Amsterdam UMC, afdeling Vasculaire geneeskunde in samenwerking met Hepatologie
