Is GLP-1 alleen nog voldoende? Tijdens de ADA Scientific Sessions 2026 trokken de fase 3-studies REIMAGINE 1, 2 en 3 veel aandacht doordat zij een tweede hormoon naast GLP-1 nadrukkelijk in de schijnwerpers zetten: amyline. Met CagriSema, een vaste combinatie van de amyline-receptoragonist cagrilintide en de GLP-1-receptoragonist semaglutide (1,0/1,0 mg en 2,4/2,4 mg), werden consistente verbeteringen gezien in zowel glykemische controle als lichaamsgewicht, over vrijwel het gehele behandelcontinuüm van type 2-diabetes: van vroege ziekte tot patiënten die al behandeld worden met basale insuline.
CagriSema combineert semaglutide met cagrilintide, een langwerkende amyline-receptoragonist met activiteit op zowel de amyline- als calcitonine-receptor. Amyline wordt fysiologisch samen met insuline uitgescheiden door de β-cel en speelt een belangrijke rol bij verzadiging, maaglediging en postprandiale glucoseregulatie. Door GLP-1- en amyline-signaalroutes te combineren, beïnvloedt CagriSema zowel glucoseregulatie als energie-inname.
Van vroege interventie tot gevorderde diabetes
De drie studies van het REIMAGINE-programma onderzochten CagriSema in verschillende stadia van type 2-diabetes, van vroege ziekte tot patiënten die al behandeld werden met basale insuline.
REIMAGINE 1 includeerde patiënten met vroege type 2-diabetes die onvoldoende gereguleerd waren met leefstijlmaatregelen alleen. De gemiddelde HbA1c bedroeg 7,8%, het gemiddelde lichaamsgewicht 101.3 kg en de mediane diabetesduur 1,4 jaar. Na 40 weken leidde CagriSema 2,4/2,4 mg tot een HbA1c-daling van 1,8 procentpunt en een gewichtsverlies van 13,8%, terwijl met 1,0/1,0 mg een HbA1c-daling van 1,5 procentpunt en een gewichtsverlies van 11,8% werd bereikt. Beide doseringen waren duidelijk superieur aan placebo. Daarnaast bereikten meer deelnemers de gebruikelijke HbA1c- en gewichtsdoelen en werden gunstige effecten gezien op verschillende cardiometabole risicofactoren.
REIMAGINE 2 onderzocht 2713 patiënten met type 2-diabetes en overgewicht of obesitas die behandeld werden met metformine, al dan niet gecombineerd met een SGLT2-remmer (gemiddeld HbA1c 8,2%, BMI 35,7 kg/m², en diabetesduur 8,5 jaar). Na 68 weken resulteerde CagriSema 2,4/2,4 mg in een grotere HbA1c-daling dan semaglutide 2,4 mg alleen (-1,91% versus -1,75%). Hoewel het verschil in HbA1c relatief bescheiden was, waren de effecten op lichaamsgewicht duidelijker (-14,2% versus -10,2%), wat de complementaire werking van GLP-1- en amyline-agonisme ondersteunt. Bovendien bereikten substantieel meer deelnemers een gewichtsverlies van ten minste 10%, 15% of zelfs 20% dan met semaglutide alleen. Ook werden gunstige effecten gezien op bloeddruk, lipiden en ontstekingsparameters.
REIMAGINE 3 verlegde de aandacht naar patiënten die ondanks behandeling met basale insuline onvoldoende gereguleerd blijven. Voor deze groep is verder ophogen van insuline vaak onwenselijk vanwege gewichtstoename, hypoglykemieën en toenemende behandelcomplexiteit, waardoor behoefte bestaat aan effectieve alternatieven voor intensivering naar een basaal-bolusregime. Bij baseline bedroeg de gemiddelde HbA1c 8,8%, het gemiddelde lichaamsgewicht 88 kg, de gemiddelde diabetesduur bijna 15 jaar en de gemiddelde basale insuline-dosis 34 eenheden per dag. Na 40 weken leidde CagriSema 2,4/2,4 mg tot een indrukwekkende HbA1c-daling van 2,33 procentpunt en een gewichtsverlies van ongeveer 12%, terwijl met 1,0/1,0 mg een HbA1c-daling van 2,10 procentpunt en een gewichtsverlies van 10,4% werd bereikt. Daarnaast nam de dagelijkse insulinebehoefte af en werden gunstige effecten gezien op middelomtrek, bloeddruk, ontstekingsmarkers en het lipidenprofiel, zonder toename van ernstige hypoglykemieën.
Meer dan alleen glucose-regulatie
Hoewel de REIMAGINE-studies primair waren ontworpen om de glykemische effectiviteit van CagriSema aan te tonen, verdienen vooral de effecten op lichaamsgewicht en andere cardiometabole risicofactoren aandacht. In alle drie de studies gingen verbeteringen in HbA1c gepaard met substantiële gewichtsreductie en gunstige effecten op bloeddruk, lipiden en ontstekingsparameters.
Waarschijnlijk speelt gewichtsverlies hierbij een belangrijke rol. De combinatie van GLP-1- en amyline-agonisme grijpt krachtiger in op eetlustregulatie en energiebalans dan GLP-1 alleen, wat zich vertaalt in grotere effecten op lichaamsgewicht. Omdat overgewicht en obesitas belangrijke drijvers zijn van zowel type 2-diabetes als cardiovasculair, renaal en metabool risico, weerspiegelen de waargenomen verbeteringen waarschijnlijk een bredere verbetering van de cardiometabole gezondheid.
Ook de insuline-sparende effecten verdienen aandacht. In REIMAGINE 3 ging de verbetering van HbA1c gepaard met een afname van de dagelijkse insulinebehoefte van ongeveer 20 eenheden. Dat is klinisch relevant, omdat minder insulinegebruik voordelen kan bieden ten aanzien van gewicht, hypoglykemierisico, therapielast en kwaliteit van leven. Voor sommige patiënten kan een dergelijke strategie verdere intensivering naar een basaal-bolusregime helpen voorkomen, terwijl bij een deel van de patiënten mogelijk ruimte ontstaat voor substantiële afbouw van insulinetherapie en wellicht uiteindelijk zelfs het (tijdelijk) staken daarvan.
De keerzijde blijft de tolerantie. Net als bij andere multi-hormoon receptor modulatoren betroffen de meest voorkomende bijwerkingen maag-darmklachten, vooral tijdens de optitratie-fase. Bovendien bereikte een substantieel deel van de deelnemers de maximale dosering uiteindelijk niet, wat suggereert dat verdere optimalisatie van titratieschema’s mogelijk nog extra winst kan opleveren.
Langere follow-up en toekomstige uitkomstenstudies, waaronder de cardiovasculaire uitkomstenstudie REDEFINE 3 (NCT05669755), zullen moeten uitwijzen in hoeverre deze veelbelovende effecten van CagriSema zich vertalen naar verbeteringen in cardiovasculaire en renale uitkomsten en welke plaats deze therapie uiteindelijk zal innemen binnen het snel evoluerende behandelarsenaal.
Amyline breder op de kaart
De belangstelling voor amyline strekt zich inmiddels uit tot een snel groeiende pijplijn van nieuwe middelen en combinatiestrategieën. Naast cagrilintide/CagriSema illustreren ook eloralintide, petrelintide, zenagamtide (voorheen bekend als amycretine) en AZD6234 hoe snel het veld zich ontwikkelt, met programma’s die variëren van fase 2- tot fase 3-ontwikkeling. Daarbij wordt ingezet op uiteenlopende strategieën, variërend van unimoleculaire combinatie-moleculen die zowel subcutaan als oraal worden ontwikkeld, zoals zenagamtide, tot afzonderlijke amyline-gebaseerde therapieën die flexibel gecombineerd kunnen worden met GLP-1-recepto ragonisten, tirzepatide (zoals momenteel onderzocht voor eloralintide; NCT06916065) of andere toekomstige cardiometabole behandelingen.
Hoewel veel van de waargenomen voordelen waarschijnlijk samenhangen met de krachtige effecten op energie-inname en lichaamsgewicht, blijft de vraag in hoeverre amyline-gebaseerde therapieën daarnaast ook directe effecten uitoefenen op cardiovasculaire, renale en andere eindorgaansystemen. Die hypothese wordt ondersteund door de brede expressie van amyline- en calcitonine-receptor complexen in verschillende organen en door preklinische signalen die wijzen op interacties met vasculaire, inflammatoire en andere biologische pathways.
De vraag is daarom niet langer óf amyline klinisch relevante metabole effecten heeft, maar hoe het optimaal kan worden ingezet. Minstens zo interessant is de vraag in hoeverre verschillen in receptor-farmacologie tussen de huidige middelen uiteindelijk klinisch relevant blijken te zijn. Terwijl sommige middelen relatief selectief aangrijpen op amyline-receptorcomplexen, combineren andere therapieën een meer uitgesproken co-activatie van calcitonine-receptoren. In hoeverre deze verschillen zich vertalen naar variaties in effectiviteit, tolerantie, veiligheid en mogelijke orgaanbeschermende effecten zal de komende jaren moeten blijken.
Waar het afgelopen decennium werd gekenmerkt door de opkomst van GLP-1-gebaseerde therapieën, lijkt de volgende innovatiegolf steeds meer te draaien om de combinatie van complementaire hormonale signalen. In dat landschap heeft amyline zich in korte tijd ontwikkeld van een relatief vergeten β-celhormoon tot een van de meest veelbelovende aangrijpingspunten binnen obesitas, type 2-diabetes en de bredere cardiometabole geneeskunde.
Bronnen
Publicaties:
REIMAGINE-1: Aroda VR et al. Lancet Diabetes Endocrinol 2026
REIMAGINE-2: Buse JB, et al. Lancet Diabetes Endocrinol 2026
REIMAGINE-3: Rosenstock J, et al. Lancet 2026
Comments:
REIMAGINE-1/2: Scheen AJ. Lancet Diabetes Endocrinol 2026
REIMAGINE-3: Van Raalte DH, Muskiet MHA. Lancet 2026
