De pathofysiologie van micro- en macrovasculaire complicaties bij diabetes type 2

Roelf Holtrop, huisarts en adviseur diabetes bij zorggroep Medicamus Noordwest-Veluwe

Diabetes type 2 is een chronische metabole ziekte die zich in belangrijke mate manifesteert als een aandoening van de grotere en kleine bloedvaten¹. Mensen met diabetes hebben een twee tot vier keer hogere kans op het ontwikkelen van cardiovasculaire ziekten dan mensen zonder diabetes. Deze vasculaire comorbiditeit heeft een negatieve invloed op de levensverwachting van diabetespatiënten. Diabetes verslechtert bovendien de prognose van mensen met cardiovasculaire aandoeningen. Bij vrouwen is diabetes mellitus type 2 een nog sterkere risicofactor voor hart- en vaatziekten dan voor mannen. Bovendien blijkt er bij vrouwen, in vergelijking tot mannen, sprake te zijn van mogelijke onderbehandeling door een minder strikte naleving van de behandelrichtlijnen voor aanbevolen therapie. Het verhoogde risico op vasculaire complicaties begint al in de fase van prediabetes, waarschijnlijk al zeven tot tien jaar voorafgaand aan het manifest worden van diabetes type 2. Rond twintig procent van de patiënten maakt al een cardiovasculair event door voordat de diagnose diabetes is gesteld. In de behandeling van diabetes type 2 staat de reductie van deze vasculaire complicaties centraal.

Bij vrouwen is diabetes type 2 een nog sterkere risicofactor voor hart- en vaatziekten dan bij mannen

Aandacht voor CVRM

In de behandeling van diabetes is de focus gericht op de variabelen die bij de pathogenese van de vasculaire complicaties een rol spelen. Goede glucoseregulatie die tijdig na het stellen van de diagnose diabetes type 2 bereikt wordt, is essentieel voor het beperken van met name de microvasculaire complicaties. In iets mindere mate is een goede glucoseregulatie ook van belang voor de bescherming tegen vaatlijden in de grote vaten, de macrovasculaire complicaties. Aandacht voor bloedglucosebehandeling alleen is bij de behandeling van diabetes type 2 niet voldoende. Diabetesbehandeling richt zich niet alleen op glucoseregulatie maar op het gehele spectrum van risicofactoren die vasculaire morbiditeit beïnvloeden. Ook behandeling van bloeddruk, lipiden en aandacht voor leefstijl (lichaamsbeweging, gewichtsreductie, stoppen met roken) zijn essentieel. Daarom bestaat diabetesbehandeling vaak uit multifactoriële interventies.

Reductie van cardiovasculaire complicaties

Vanwege de prominente rol die vasculaire complicaties in het ziektebeloop van diabetes type 2 spelen, worden bloedglucoseverlagende middelen niet alleen beoordeeld op de mate waarin ze bijdragen aan een goede glucoseregulatie, maar ook op hun bijdrage aan de reductie van cardiovasculaire complicaties. Zo is naar aanleiding van de zogenaamde CVOT’s (CardioVascular Outcome Trials) het behandelschema voor patiënten met een zeer hoog risico (zie tabel 1) in de laatste herziening van de NHG-standaard gewijzigd (2021, vijfde herziening)²³. SGLT2- remmers en GLP1-agonisten vormen de basis van de medicamenteuze behandeling bij deze groep⁴⁵.

Disregulatie

In de pathogenese van vasculaire complicaties bij diabetes type 2 staat insulineresistentie centraal. Daarnaast spelen disregulatie van het autonome zenuwstelsel en systemische laaggradige ontstekingen een belangrijke rol. Hierbij ontwikkelen zich dyslipidemie en hypertensie. Op vaatwandniveau resulteert dit in oxidatieve stress, disfunctionerend endotheel en een verstoring in het functioneren van bloedplaatjes.

Relatief insulinetekort

Bij diabetes type 2 is er eerst sprake van een toename van insulineproductie, gecombineerd met een relatief insulinetekort. Dit komt omdat bij insulineresistentie niet voldaan kan worden aan de insulinebehoefte. In de aanloop naar diabetes type 2 is er eerst sprake van een trager verlopende postprandiale insulinepiek (zie figuur 1). Als niet meer voldaan kan worden aan de insulinebehoefte, stijgt de bloedglucosespiegel. Patiënten met diabetes type 2 zijn niet insulineafhankelijk, maar kunnen voor een betere glykemische regulatie wel aangewezen zijn op behandeling met extra insuline.

Optimale glucoseregulatie ter voorkoming van complicaties

De evidence van optimale glucosecontrole in het voorkomen van microvasculaire complicaties is voldoende onderbouwd⁶. Voor de rol van goede glucoseregulatie in het voorkomen van macrovasculaire complicaties is de bewijsvoering minder eenduidig. Sommige studies tonen geen significant of gering effect. Mogelijk zijn de resultaten van studies naar de relatie tussen glucoseregulatie en macrovasculaire complicaties wat vertroebeld door andere variabelen, zoals ziekteduur voor diabetes, optreden van hypoglykemie en aanwezigheid van pre-existente cardiovasculaire ziekte. Wel is gewezen op het belang van snel bereiken van goede glucosecontrole na het stellen van de diagnose diabetes type 2, om vasculaire complicaties op de lange duur te beperken (UKPDS legacy)⁷⁸. Hypoglykemie moet vermeden worden bij patiënten met diabetes type 2 waarbij al sprake is van cardiovasculaire pathologie.

Hypoglykemie betekent stress, waarbij activatie van het sympathisch zenuwstelsel tot versnelde hartslag en bloeddrukstijging kunnen leiden. Dit zou bij predispositie tot een cardiaal event of acute hartdood kunnen leiden (ACCORD- en VADTstudie). Ook zijn er studies die op het bezwaar wijzen van gewichtstoename bij intensievere glucoseregulatie in relatie tot cardiovasculair risico.

Relatieve hyperinsulinemie draagt bij aan hoge bloeddruk door invloed op natriumretentie in de nier

Waarom stijgt de bloeddruk?

Rond veertig procent van de mensen heeft al hypertensie bij het stellen van de diagnose diabetes type 2. Dit percentage neemt toe tot zeventig procent later in het ziekteproces. In de pathofysiologie van hypertensie bij diabetes spelen een aantal factoren een rol. Zo is er door insulineresistentie sprake van verhoogde oxidatieve stress in de vaatwand met als gevolg laaggradige inflammatie. Hierdoor ontstaat endotheeldisfunctie, met vermindering van NO-activiteit (stikstofmonoxide-activiteit). Hierdoor ontstaat er meer stijfheid in de arteriële vaatwand. Een andere factor van belang is een disbalans in activiteit van het autonome zenuwstelsel, met een verhoogde sympathicusactiviteit. Hieraan kunnen centrale obesitas, slaapapnoe en insulineresistentie ook bijdragen. Verhoogde sympathicusactiviteit leidt tot een toename in hartfrequentie en verhoging van de perifere vaatweerstand. Daarnaast versterkt hogere sympathicusactiviteit het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (RAAS). Dit draagt bij aan natriumterugresorptie en vochtretentie. Deze toename aan circulerend volume leidt tot een verhoogde cardiale output. RAAS-activiteit draagt ook bij aan verhoogde perifere vaatweerstand, met bloeddrukverhoging als gevolg. Daarnaast draagt de relatieve hyperinsulinemie bij aan hoge bloeddruk door invloed op natriumretentie in de nier, toename van sympaticusactiviteit van het autonome zenuwstelsel en hypertrofie in de vaatwand met toename van de vaatweerstand.

Lipidenprofiel en insulineresistentie

Insulineresistentie is geassocieerd met een atherogeen lipidenprofiel⁹. Dit wordt gekenmerkt door verhoogde triglyceriden, verlaagd HDL-cholesterol en kleinere meer dichte LDL-cholesteroldeeltjes. Dit lipidenprofiel verandert niet ten goede met het optimaliseren van de glucoseregulatie. Pathofysiologisch kan het ongunstige lipidenprofiel worden uitgelegd. Insulineresistentie heeft het effect op de perifere vetcellen (adipocyten) dat er in versterkte mate vrije vetzuren uit het vetweefsel vrijkomen. Deze vrije vetzuren worden in de lever verwerkt tot Very Low- Density Lipoprotein (VLDL). Deze VLDL-deeltjes zijn rijk aan triglyceriden. Door insulineresistentie produceert de lever in overmaat apolipoproteine B (ApoB) die nodig zijn voor de VLDL. Het lage HDL in de circulatie ontstaat weer doordat de door de lever vrijgegeven VLDL-deeltjes hun triglyceriden uitruilen tegen de cholesterolesters uit de HDL-deeltjes. Zo ontstaan nog weer kleinere VLDL-deeltjes (small dense LDL-cholesteroldeeltjes) en triglyceriden rijke HDL-deeltjes. Deze HDL-vorm heeft een minder lange levensduur dan gezond HDL, waardoor het HDL-cholesterol daalt. Behandeling met een statine geeft 25-30% risicoreductie voor cardiovasculaire eindpunten. Waarschijnlijk zijn ook, na behandeling van LDL-cholesterol, nog andere aspecten binnen het lipidenspectrum verantwoordelijk voor het resterend risico op cardiovasculaire ziekte. HDL-cholesterol vraagt mogelijk om andere interventies om gestelde streefwaarden te bereiken. Bij verhoogde triglyceriden kan het daarom zinvol zijn geneesmiddelen uit de groep van fibraten toe te voegen. Ook kunnen PSCK9-remmers van waarde zijn om het LDL-cholesterol verder te verlagen.

Wat is de relatie met microalbuminurie?

Microalbuminurie is sterk geassocieerd met cardiovasculaire ziekten, maar de aard van de relatie tussen beide is nog niet geheel opgehelderd. Dit komt mede tot uiting in termen waarbij microalbuminurie als ‘risicofactor’ of ‘indicator’ van cardiovasculaire ziekten wordt aangeduid, of als marker van endotheeldisfunctie¹⁰¹¹. Het voordeel van deze termen is dat, hoewel de oorzakelijke samenhang tussen microalbuminurie en hart- en vaatziekten niet geheel duidelijk is, er geen sprake hoeft te zijn van volledig verklaarde causaliteit om het verlies van kleine deeltjes albumine toch te gebruiken voor risicopredictie. Waarschijnlijk is het zo dat microalbuminurie en atherosclerose elkaar wederzijds ongunstig beïnvloeden. Ook is het mogelijk dat er een gemeenschappelijk pathofysiologisch proces ten grondslag ligt aan microalbuminurie en cardiovasculaire ziekten, waarbij endotheeldisfunctie en laaggradige inflammatie een rol spelen. De STENO-hypothese gaat ervan uit dat microalbuminurie een representatie is voor een systemische microalbuminelekkage door de vaatwand in het algehele vaatstelsel. Deze permeabiliteit van de vaatwand zou het later makkelijker maken voor atherogene lipoprote.ne-deeltjes om in de arteriële vaatwand te penetreren en zo atherosclerose te veroorzaken.

Dit lipidenprofiel verandert niet ten goede met het optimaliseren van de glucoseregulatie

Nierfunctie controleren

Het is van belang om te screenen op microalbuminurie, en om in combinatie met een bepaling van eGFR, regelmatig de status van het functioneren van de nieren te controleren. Als er eenmaal sprake is van microalbuminurie moet er nog sterker gefocust worden op cardiovasculaire risicoreductie. Microalbuminurie wordt behandeld met leefstijladvies zoals stoppen met roken, streven naar het optimaliseren van de bloeddruk, goede glucosecontrole en lipdenregulatie. Hierbij is een belangrijke rol weggelegd voor SGLT-2-remmers en GLP-1- receptor agonisten, naast RAAS-remmers en diuretica. De LIFE-studie heeft laten zien dat afname van microalbuminurie, deels onafhankelijk van de bereikte bloeddrukdaling, tot een afname in het primaire samengestelde eindpunt leidde (cardiovasculaire mortaliteit/CVA/myocardinfarct).

Conclusie

De preventie van macrovasculaire complicaties bij diabetes type 2 vraagt om een tijdige behandeling van alle betrokken risicofactoren die aan het vaatlijden bijdragen. Dit verlangt een op de individuele patiënt afgestemde behandeling en een benadering waarbij het glucosegecentreerde denken wordt losgelaten. Mensen met diabetes type 2 met doorgemaakte cardiovasculaire ziekte en/of nierschade hebben baat bij vroegtijdig inzetten van SGLT2- remmers en GLP-1-therapie. Ook diabetespatiënten zonder manifeste vasculaire complicaties, maar met prominent aanwezige risicofactoren die met het ontwikkelen van vasculaire morbiditeit verbonden zijn, hebben al baat bij deze behandelopties¹²¹³

1. Stratton IM, et al. Association of glycaemia with macrovascular and microvascular complications of type 2 diabetes (UKPDS 35): prospective observational study. BMJ 2000; 321:405–12 ↩︎
2. NHG Standaard Diabetes mellitus type 2 (5e herziening) 2021 https://richtlijnen.nhg.org/standaarden/diabetesmellitus- type-2 ↩︎
3. Sern. EH, IJzerman RG, Krijger-Dijkema JM, et al. Belangrijke wijziging van behandelrichtlijn ‘Diabetes mellitus type 2’. Ned Tijdschr Geneeskd. 2021;165:D6489 Medline. Sern. EH, et al. Diabetes type 2 .n een hoog risico op hart- en vaatziekten. Ned Tijdschr Geneeskd. 2023;167:D7569 ↩︎
4. Zelniker TA, Wiviott SD, Raz I, et al. SGLT2 inhibitors for primary and secondary prevention of cardiovascular and renal outcomes in type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis of cardiovascular outcome trials. Lancet. 2019;393:31-39. ↩︎
5. Hart HE, Kievits O, Rutten FH, Hollander MH. Evaluation of SGLT-2 inhibitor treatment in type 2 diabetes patients with very high cardiovascular risk. Prim Care Diabetes. 2023;17:190-4. doi:10.1016/j.pcd.2023.02.001. Medline ↩︎
6. Zoungas S, et al. Impact of age, age at diagnosis and duration of diabetes on the risk of macrovascular and microvascular complications and death in type 2 diabetes. Diabettologia 2014;57: 2465-74 ↩︎
7. Paul SK, Klein K, Thorsted BL, et al. Delay in treatment intensification increases the risks of cardiovascular events in patients with type 2 diabetes. Cardiovasc Diabetol 2015;14:100 ↩︎
8. Adler A, et al. Post-trial monitoring of a randomised controlled trial of intensive glycaemic control in type 2 diabetes extended from 10 years to 24 years (UKPDS91) The Lancet 2024;404: 14 ↩︎
9. Goldberg IJ Diabetic Dyslipidemia: Causes and consequences. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 2001;86:965-71 ↩︎
10. Stehouwer, Coen D.A.*; Smulders, Yvo M.† Microalbuminuria and Risk for Cardiovascular Disease. Analysis of Potential Mechanisms. Journal of the American Society of Nephrology 17(8):p 2106-2111, August 2006. ↩︎
11. Barzilay IJ, et al. Albuminuria: An Underappreciated Risk Factor for Cardiovascular Disease. Journal of the American Heart Association Volume 13, Issue 2, 16 January 2024 ↩︎
12. Hinnen D, et al. Type 2 diabetes and cardiovascular disease: risk reduction and early intervention. Postgraduate Medicine 2023;135:2-12 ↩︎
13. Simms-Williams N, et al. Effect of combination with glucagon-like peptide-1-receptor agonists and sodiumglucose cotransporter-2 inhibitors on incidence of cardiovascular and serious renal events: population based cohort study. BMJ 024;385:e078242|doi:10.1136/bmj-2023- 078242 ↩︎

Dit artikel van Roelf Holtrop verscheen eerder op Diabetespro en is met toestemming doorgeplaatst.