Glucagon is terug – niet langer uitsluitend als ‘metabool probleem’, maar als belangrijke speler naast GLP-1 bij obesitas, type 2-diabetes en Metabole-disfunctie geAssocieerde Steatotische Leverziekte (MASLD). De fase 3-studies SYNCHRONIZE-1 en SYNCHRONIZE-MASLD met survodutide suggereren dat de volgende innovatiegolf niet alleen draait om méér gewichtsverlies, maar om slimmere metabole sturing, waaronder gunstige effecten op de lever.
Survodutide behoort tot een nieuwe generatie zogeheten multi-hormoon receptor modulatoren (MHRMs) en is een unimoleculaire duale agonist van de GLP-1-receptor en de glucagon-receptor, met een relatieve GLP-1-dominantie.Daarmee combineert het de bekende effecten van GLP-1 op verzadiging, gewichtsverlies en glykemische controle met glucagon-gemedieerde stimulatie van energieverbruik en (hepatische) vetoxidatie. Het concept achter survodutide reikt daarmee verder dan louter eetlustremming en richt zich op een bredere metabole modulatie, met potentiële voordelen voor zowel obesitas als metabole leverziekte.
In SYNCHRONIZE-1, een 76 weken durende studie bij volwassenen met obesitas zonder diabetes, leidde survodutide tot een klinisch relevant gewichtsverlies en verbeteringen in verschillende cardiometabole parameters. In de efficacy-estimand bedroeg het gewichtsverlies ongeveer 15-17%, terwijl dit in de meer pragmatische treatment-regimen analyse uitkwam op 12-13%. Beide analyses laten daarmee een substantieel effect zien, terwijl het verschil tussen beide uitkomsten het belang van behandelcontinuïteit en therapietrouw voor het uiteindelijk behaalde behandelresultaat onderstreept.
Individuele aanpak belangrijk
Het relatief strikte optitratieschema richting de maximale dosering van 6mg speelde waarschijnlijk een rol. Maag-darmbijwerkingen traden vooral op in de opbouwfase. De data onderstrepen opnieuw het belang van een individuele aanpak bij GLP-1/MHRM-therapie. Langzamer ophogen, tijdelijk stabiliseren of zo nodig aanpassen van de dosering kan bijdragen aan betere tolerantie en behandelcontinuïteit, en daarmee mogelijk helpen om meer van het beoogde gewichtsverlies te behalen.
Combinatie van hepatische, inflammatoire en cardiometabole effecten
De meest opvallende resultaten kwamen uit SYNCHRONIZE-MASLD, een 48-weken durende studie waarin patiënten met obesitas of overgewicht en ‘at-risk MASLD’ werden onderzocht. Bij ruim 84% van de deelnemers die survodutide gebruikten, nam het levervet met minstens 30% af, tegenover 24% in de placebogroep. Daarnaast bereikte 61% een levervetpercentage van <5%, een niveau dat doorgaans wordt beschouwd als afwezigheid van relevante steatose.
Ook andere uitkomsten verbeterden duidelijk. Levervolume, transaminasen en MRI-markers voor leverontsteking en leverschade verbeterden. Daarnaast werden gunstige effecten gezien op middelomtrek, bloeddruk, insulineresistentie, triglyceriden en ontstekingswaarden. Juist die combinatie van hepatische, inflammatoire en cardiometabole effecten ondersteunt de hypothese dat glucagonbevattende co-agonisten waarschijnlijk méér doen dan alleen het gewicht reduceren.
Bredere metabole herprogrammering
Survodutide positioneert zich daarmee nadrukkelijk anders dan klassieke GLP-1 receptor agonisten: niet alleen gericht op gewichtsverlies, maar tevens op bredere metabole en hepatische effecten. Survodutide staat hierin niet alleen. Ook voor middelen zoals retatrutide (GLP-1/GIP/GCGR), mazdutide (GLP-1/GCGR), cotadutide (GLP-1/GCGR), pemvidutide (GLP-1/GCGR) en efinopegdutide (GLP-1/GCGR) blijven nieuwe klinische data binnenstromen. Dat onderstreept hoe snel het veld van duale en triple agonisten met glucagonactiviteit zich momenteel ontwikkelt.
Daarbij verschillen deze middelen niet alleen in welke receptoren zij activeren, maar vooral ook in de balans tussen GLP-1- en glucagonactivatie. Juist die verhouding lijkt bepalend voor verschillen in gewichtsverlies, energieverbruik, glykemische effecten, tolerantie en mogelijk ook hepatische uitkomsten. Naarmate meer klinische data beschikbaar komen, verschuift de vraag dan ook van óf deze middelen werken naar welk receptor-profiel het beste past bij welke patiënt en welk metabool ziekteproces.
