TRIUMPH-2: retatrutide legt een nieuwe lat voor gewichtsverlies bij type 2-diabetes
Een van de meest besproken presentaties tijdens het EASD-congres was zonder twijfel TRIUMPH-2, de eerste fase 3-studie met triple-agonist retatrutide bij mensen met obesitas en type 2-diabetes. De resultaten laten zien dat ook bij patiënten met diabetes gewichtsreducties mogelijk zijn die tot voor kort vrijwel onhaalbaar werden geacht.
Triple agonist
Retatrutide onderscheidt zich van bestaande diabetes- en obesitasmedicatie doordat het niet alleen de GLP-1- en GIP-receptor activeert, maar ook de glucagonreceptor. Het betreft een zogenoemde unimoleculaire agonist – dus één molecuul dat alle receptoren kan activeren, niet een mix van verschillende losse moleculen – met een halfwaardetijd van ongeveer zes dagen. Dit maakt het geschikt voor wekelijkse toediening.
Meer dan 20% gewichtsverlies
De primaire uitkomst van TRIUMPH-2 was verandering in lichaamsgewicht na 80 weken behandeling bij mensen met obesitas of overgewicht én type 2-diabetes. Dit maakt het een andere opzet dan TRIUMPH-1 (obesitas zonder diabetes) en TRANSCEND-T2D-1 (type 2 diabetes ongeacht gewicht). Hoewel ook de placebogroep ongeveer 5% gewichtsverlies liet zien, waren de effecten van retatrutide aanzienlijk groter. Het gewichtsverlies bedroeg 12,7% met 4 mg, 19,1% met 9 mg en 20,8% met 12 mg.
Dit ging gepaard met afname van de middelomtrek. In de hoogste doseringsgroep nam deze met bijna 17 centimeter af, tegenover ongeveer 4 centimeter in de placebogroep.
Tijdens de presentatie werd een indirecte vergelijking getoond met de hoogste onderzochte doses semaglutide en tirzepatide. Hoewel dergelijke vergelijkingen voorzichtig moeten worden geïnterpreteerd, suggereerden de gegevens een groter gewichtsverlies met retatrutide. De onderzoekers benadrukten echter dat alleen een directe head-to-head-studie uitsluitsel kan geven.
Verbeteringen in glucoseregulatie en cardiometabole risicofactoren
Naast gewichtsverlies werden ook duidelijke verbeteringen gezien in de glucoseregulatie. HbA1c daalde met 1,41% tot 1,54% in de groepen die retatrutide kregen, tegenover een beperkte daling in de placebogroep.
Daarnaast werden gunstige effecten gezien op triglyceriden, non-HDL-cholesterol en LDL-cholesterol.
Opvallend was ook de daling van hsCRP, een marker voor systemische ontsteking. Waar hsCRP in de placebogroep met ongeveer 20% afnam, werd in de hoogste retatrutidedosis een reductie van ruim 58% gezien.
Veiligheidsprofiel grotendeels voorspelbaar
Ernstige bijwerkingen, ernstige ongewenste voorvallen en sterfte kwamen ongeveer even vaak voor in de retatrutide- en placebogroepen. Wel was er meer uitval door bijwerkingen in de retatrutide 9 mg- en 12 mg-groepen. Zoals verwacht werd het veiligheidsprofiel gedomineerd door gastro-intestinale klachten, met name misselijkheid en diarree. Een eerder signaal voor urineweginfecties uit TRIUMPH-1 werd in deze studie niet bevestigd, ook niet bij gelijktijdig gebruik van SGLT2-remmers.
Een opmerkelijke bevinding was het optreden van dysesthesieën, abnormale huidsensaties zoals tintelingen of een branderig gevoel. Deze bijwerking lijkt vaker voor te komen bij retatrutide, maar is ook beschreven bij andere incretine-gebaseerde therapieën. Het fenomeen lijkt niet direct samen te hangen met gewichtsverlies of voedingstekorten. Één van de hypotheses is dat er een direct effect op de sensorische zenuwen een rol speelt.
Interpretatie: op weg naar diabetesremissie?
Prof. van Rossum plaatste de resultaten in de bredere context van obesitasbehandeling. Ze benadrukte dat gewichtsverlies van meer dan 15% tegenwoordig steeds vaker wordt gezien als een belangrijke drempel voor diabetesremissie. Tegen die achtergrond zijn de resultaten van retatrutide opvallend.
Tegelijkertijd wees ze erop dat patiënten met type 2-diabetes traditioneel minder gewicht verliezen door GLP-1 medicatie dan mensen zonder diabetes. Dit is ook te zien in het retatrutide-programma: in TRIUMPH-1 (obesitas zonder diabetes), werd een gewichtsverlies van 28,3% bereikt, tegenover 20,8% in TRIUMPH-2. Een echte verklaring is hier nog niet voor gevonden.
Klinische relevantie
TRIUMPH-2 laat zien dat met retatrutide gewichtsreducties van meer dan 20% haalbaar zijn bij mensen met obesitas én type 2-diabetes, een populatie waarin gewichtsverlies traditioneel moeilijker te bereiken is. Opvallend is dat deze effecten worden bereikt met een middel dat naast GLP-1 en GIP ook de glucagonreceptor activeert. Glucagon wordt klassiek gezien als een hormoon dat de glucoseconcentratie verhoogt en daarmee juist bijdraagt aan hyperglykemie. Sterker nog, studies met glucagon-receptor agonisten in dieren laten een goed gewichtsverlies zien, maar ten koste van de ontwikkeling van diabetes! Retatrutide laat echter zien dat glucagon-receptor activatie, in combinatie met GLP-1- en GIP-receptoractivatie, niet ten koste hoeft te gaan van de glykemische controle. Integendeel, naast substantiële gewichtsreductie werden ook duidelijke HbA1c-verbeteringen gezien. Dit ondersteunt het idee dat glucagon mogelijk extra voordelen biedt voor energieverbruik, vetmetabolisme en gewichtsverlies. De uiteindelijke plaats van retatrutide in de behandeling zal afhangen van directe vergelijkingen met bestaande therapieën en resultaten van lopende cardiovasculaire uitkomststudies.
Publicatie
