Tijdens het EASD-congres in Milaan werden de resultaten gepresenteerd van een fase 2b-studie met EloraTZP, een combinatie van de amylinereceptoragonist eloralintide en de duale GIP/GLP-1-receptoragonist tirzepatide. Amyline wordt samen met insuline door de bètacel uitgescheiden, terwijl GIP en GLP-1 als incretines vanuit de darm vrijkomen. Alle drie de hormonen komen na de maaltijd vrij en werken elk via een eigen receptor mee aan de regulatie van verzadiging en glucosehuishouding. Eloralintide is een selectieve amylinereceptoragonist; tirzepatide activeert de GIP- en GLP-1-receptor. In tegenstelling tot retatrutide gaat het hier dus niet om één unimoleculaire agonist, maar om twee afzonderlijke middelen die in de studie als twee aparte peninjecties werden toegediend.
Methoden en Belangrijkste Resultaten
In de studie werden 367 volwassenen met obesitas en type 2-diabetes verdeeld over vier dosiscombinaties van eloralintide en tirzepatide, monotherapie met eloralintide (3, 6 of 9 mg) of tirzepatide 15 mg, of placebo. Het gemiddelde uitgangsgewicht was 105,4 kg. De primaire uitkomst was de procentuele verandering in lichaamsgewicht na 48 weken.
Het gewichtsverlies bedroeg 13,2% met eloralintide 3 mg + tirzepatide 5 mg, 19,4% met 6 mg + 5 mg, 19,9% met 6 mg + 10 mg en 23,3% (gemiddeld 24,6 kg) met de hoogste combinatie van 9 mg + 15 mg. Ter vergelijking: tirzepatide 15 mg alleen gaf 14,8% gewichtsverlies, eloralintide als monotherapie 8,2% tot 12,3% en placebo 3,0%. Het HbA1c daalde 2,2% in de laagste en 2,9% in de hoogste combinatiedosis. Met tirzepatide 15 mg alleen bedroeg de daling 2,4%, met eloralintide als monotherapie 1,1% tot 1,4% en met placebo 0,3%.
Zoals te verwachten bij incretine- en amylinegebaseerde therapie werd het bijwerkingenprofiel gedomineerd door gastro-intestinale klachten. Deze waren overwegend mild tot matig en traden vooral op tijdens de dosisophoging. In de combinatiearmen kwamen ze wel vaker voor dan bij eloralintide of tirzepatide alleen. Gegevens over uitval door bijwerkingen, hypoglykemie en ernstige ongewenste voorvallen zijn nog niet bekendgemaakt.
Conclusie en Relevantie voor dagelijkse prakijk
Het toevoegen van een amylineagonist aan tirzepatide bij mensen met obesitas en type 2-diabetes leidde in dit onderzoek tot een gewichtsverlies van meer dan 20%, met daarnaast een HbA1c-daling van bijna 3%. De resultaten zijn opvallend omdat mensen met type 2 diabetes doorgaans minder gewicht verliezen met incretinetherapie dan mensen zonder diabetes. Het gewichtsverlies met tirzepatide 15 mg in deze studie (14,8%) sluit aan bij eerdere data in deze populatie. Dat de combinatie daar bijna 9 procentpunt bovenop doet, wijst op een duidelijk additief effect van amyline-agonisme. Tegelijkertijd zijn er belangrijke kanttekeningen. Het betreft een fase 2b-studie van 48 weken met relatief kleine aantallen per behandelarm. Tevens ontbreken nog details over uitval uit de studie ten gevolge van bijwerkingen. Fase 3-onderzoek, directe vergelijkingen met bestaande therapieën en cardiovasculaire uitkomststudies moeten uitwijzen welke plaats deze combinatie uiteindelijk in de behandeling van type 2 diabetes krijgt.
