Op de 85ste Scientific Sessions van de ADA zijn veelbelovende resultaten gepresenteerd over nieuwe amyline-receptor agonisten (RA) voor patiënten met type 2 diabetes (T2D) en/of obesitas. Centraal stonden de fase-3 data van CagriSema, die indrukwekkende verbeteringen lieten zien in zowel HbA1c (‑1.8%-punt bij T2D) als gewicht (‑20,4% bij patiënten met obesitas zonder diabetes); deze resultaten werden gelijktijdig gepubliceerd in The New England Journal of Medicine. Daarnaast werden vroege fase-1/2 data gedeeld over de innovatieve moleculen amycretine (oraal en subcutaan) en eloralintide, die zelfs nog effectiever lijken. Deze bevindingen onderstrepen het grote potentieel van amyline-RA’s als waardevolle aanvulling op bestaande behandelingen met GLP-1RA’s en de duale GLP-1/GIP-RA tirzepatide. Een veelbelovende stap richting nog effectievere therapieën!
Amyline: het herontdekte hormoon
Amyline is een neuro-endocrien peptidehormoon dat in de β-cellen van de pancreas samen met insuline wordt uitgescheiden. Het reguleert onder andere voedselinname, verzadiging, glucosehomeostase en energiebalans. De eerste amyline-analoog, pramlintide, werd al in 2005 door de FDA goedgekeurd voor patiënten met type 1 diabetes en insuline-behoevende T2D. Ook als anti-obesitasmiddel werd pramlintide onderzocht, maar praktische beperkingen rondom dosering, veiligheid en formulering hebben verdere ontwikkeling steeds in de weg gestaan. Dankzij recente innovaties in de peptide-chemie staat amyline nu opnieuw volop in de belangstelling. Met nieuwe amyline-RA’s die zowel effectiever als gebruiksvriendelijker zijn –met CagriSema (een wekelijkse combinatie van GLP-1RA semaglutide en cagrilintide) als belangrijk voorbeeld– én een gigantische pijplijn van andere veelbelovende amyline-gebaseerde therapieën in ontwikkeling, lijkt amyline klaar om zich te vestigen als waardevolle aanvulling op bestaande middelen bij de behandeling van obesitas en diabetes.
CagriSema: de eerste uitdager van tirzepatide
REDEFINE 1: CagriSema in overgewicht en obesitas
De REDEFINE 1-studie includeerde 3.417 volwassenen zonder diabetes met een BMI ≥30 kg/m², of ≥27 kg/m² met minimaal één obesitas-gerelateerde complicatie. Hiervan kregen 2.108 deelnemers CagriSema (2,4 mg cagrilintide + 2,4 mg semaglutide), 302 alleen semaglutide (2,4 mg), 302 alleen cagrilintide en 705 placebo. Ongeveer 75% was blank, 18% Aziatisch (relatief groot aandeel) en 70% vrouwelijk, wat relevant is omdat vrouwen vaak meer gewichtsverlies laten zien met dit soort middelen. Gemiddelde BMI was 38 kg/m², hoog maar vergelijkbaar met soortgelijke studies. Na 68 weken kreeg iets meer dan de helft van de CagriSema-groep de maximale dosis, tegenover 71% bij semaglutide en 82% bij cagrilintide. CagriSema leidde tot aanzienlijk meer gewichtsverlies dan de afzonderlijke behandelingen: 20,4% versus 14,9% (semaglutide), 11,5% (cagrilintide) en 3% (placebo). Opvallend was dat 40,4% van de patiënten minimaal 25% gewicht verloor en 23,1% zelfs meer dan 30%. Van de deelnemers met obesitas aan het begin viel bijna de helft na de studie niet langer in deze categorie, waarbij 23% een normaal gewicht bereikte. Bij GLP-1-gebaseerde behandeling is verlies van spiermassa (naast vetmassa) een veelbesproken zorg. Daarom kregen 252 deelnemers een DEXA-scan, die aantoonde dat 67% van het gewichtsverlies met CagriSema uit vetmassa bestond, en 33% uit lean soft tissue (o.a. spierweefsel). Volgens de onderzoekers is dit een geruststellende bevinding.
REDEFINE 2: CagriSema in type 2 diabetes
De REDEFINE 2-studie includeerde 1.206 volwassenen met overgewicht/obesitas en T2D, waarvan 904 werden behandeld met CagriSema (NB: met 2,4 mg semaglutide, dus hoger dan de in Nederland gebruikelijke 1,0 mg dosering voor T2D) en 302 met placebo. De gemiddelde leeftijd was 56 jaar, de helft man, twee derde blank en 29% Aziatisch (opnieuw een hoog percentage). De gemiddelde BMI was 36,2 kg/m² en de HbA1c 8,0%. Patiënten gebruikten veelal één (41%) of twee (40%) glucose-verlagende medicijnen op baseline, vooral metformine, SGLT2-remmers en SU-derivaten.
De gewichtsafname van baseline tot week 68 was -13,7% in de CagriSema-groep en -3,4% in de placebo-groep. Van de deelnemers die CagriSema kregen, behaalde 66% een gewichtsverlies van >10%, tegenover slechts 10% bij placebo. De HbA1c daalde met 1.8%-punt met CagriSema versus 0,4% met placebo. Maar liefst 35% van de CagriSema-groep verlaagde de intensiteit van hun glucose-verlagende medicatie, en steeg de tijd binnen het glycemische streefbereik van 44% naar 87%.
Bijwerkingen en gepersonaliseerde behandeling
In totaal kreeg 92% van de patiënten in REDEFINE 1 en 90% in REDEFINE 2 die CagriSema gebruikten een bijwerking, wat leidde tot het stoppen van de medicatie bij respectievelijk 6% en 8%. Net als bij eerdere studies met op GLP-1-gebaseerde behandelingen waren de meest voorkomende bijwerkingen gastro-intestinaal van aard, w.o. misselijkheid, braken en verstopping; er werden geen nieuwe veiligheidssignalen vastgesteld in deze studies.
In de Nederlandse praktijk vormen bijwerkingen regelmatig een belemmering voor het gebruik van semaglutide en tirzepatide, maar met zorgvuldige monitoring en gerichte adviezen zijn deze doorgaans goed te beheersen. Een langzamere doseringsopbouw, soms nog trager dan volgens de bijsluiter, helpt bij het verminderen van bijwerkingen. Het voordeel van meerdere behandelmogelijkheden voor obesitas is dat patiënten die minder gewichtsverlies behalen of bijwerkingen ervaren bij het ene middel, soms beter reageren op het andere. Totdat verder onderzoek meer duidelijkheid geeft over gepersonaliseerde behandelstrategieën, blijft het lastig om vooraf te bepalen welk middel het meest geschikt is voor welke patiënt. Met de introductie van CagriSema wordt waarschijnlijk een veelbelovende optie toegevoegd aan het behandelarsenaal, in een situatie die voorlopig nog wordt gekenmerkt door trial-and-error.
Tirezpatide versus CagriSema
De reactie van beleggers op de CagriSema-resultaten was op z’n minst wisselend. De verwachtingen lagen bijzonder hoog: een gewichtsverlies van >25% zou het middel waarschijnlijk superieur maken ten opzichte van semaglutide (~16%) en tirzepatide (~22,5%). Toen de REDEFINE 1-studie dat ambitieuze doel in december 2024 niet bleek te bereiken, daalde de beurswaarde van Novo Nordisk met 20%.
De recente resultaten van SURMOUNT-5, waarin tirzepatide (10 of 15 mg) duidelijk beter presteerde dan semaglutide (1,7 of 2,4mg), wakkeren nu de nieuwsgierigheid aan naar hoe tirzepatide zich verhoudt tot CagriSema. Novo Nordisk is inmiddels gestart met een non-inferiority trial (NCT06131437) waarin >800 mensen met obesitas zonder diabetes gedurende 84 weken een directe vergelijking ondergaan. De studie, die naar verwachting begin 2026 wordt afgerond, zal cruciale inzichten geven in de relatieve effectiviteit van deze twee zwaargewichten in gewichtsmanagement. De uitkomst van deze head-to-head vergelijking kan bepalend zijn voor de toekomst van obesitasbehandeling in Nederland.
Amycretine
Amycretine, een nieuw molecuul dat zowel de GLP-1- als amyline-receptor stimuleert, blijkt uit vroege fase 1/2-data veilig en effectief bij de behandeling van overgewicht en obesitas. De resultaten zijn gepubliceerd in The Lancet. Het middel kan zowel als wekelijkse injectie als dagelijkse orale pil worden toegediend.
In een fase 1b/2a-studie kregen 125 volwassenen met een BMI tussen 27,0 en 39,9 kg/m² subcutane doses amycretine of placebo gedurende maximaal 36 weken. De groep met de hoogste dosis (60 mg) verloor gemiddeld 24,3 % van hun lichaamsgewicht, tegenover 1.1% bij placebo. De bijwerkingen waren mild tot matig en vooral gastro-intestinaal van aard. Ongeveer een derde van de deelnemers stopte voortijdig met de studie. In een aparte fase 1-studie met 144 deelnemers leidde de hoogste dosis van de oralevorm van amycretine (50 mg tweemaal daags) tot gemiddeld 13,1% gewichtsverlies na 12 weken, wat volgens de onderzoekers beter is dan bestaande orale behandelingen.
Novo Nordisk heeft amycretine vanwege strategische redenen, waaronder de wat teleurstellende resultaten van CagriSema, direct doorgezet naar fase 3, met een start per Q1 2026. Met wat snel en grof rekenwerk mag daarmee verwacht worden dat ze inzetten op een lancering rond halverwege 2029.
Eloralintide
Een van de meest gefotografeerde posters op het ADA-congres was die van de proof-of-concept-studie met eloralintide, een langwerkende, selectieve amyline-RA in ontwikkeling voor de behandeling van obesitas. In deze vroege fase 1-studie kregen 100 volwassenen met obesitas verschillende subcutane doseringen van eloralintide of placebo. De resultaten toonden een dosisafhankelijke gewichtsreductie tot 11,3% binnen slechts 12 weken. Opvallend was de goede verdraagbaarheid van de behandeling. Gastro-intestinale bijwerkingen bleven beperkt, met slechts 10% van de deelnemers die diarree rapporteerden en een relatief lage incidentie van misselijkheid en braken.
Volgens onderzoekers van Lilly wijzen de resultaten erop dat eloralintide mogelijk effectief kan zijn als monotherapie. Toch ligt de grootste potentie waarschijnlijk in combinatie met tirzepatide. Die combinatie wordt momenteel onderzocht in een aparte fase 1-studie (NCT06916065) die in april 2025 van start ging met 188 deelnemers. Deze vervolgstudie moet onder andere inzicht geven in de vraag of het gewichtsverlies met eloralintide na 12 weken verder toeneemt, en of de combinatie potentie heeft om uit te groeien tot een effectievere opvolger van tirzepatide als monotherapie.
Samenvatting en voortuitblik voor de praktijk
Amyline-RA’s lijken een belangrijke rol te gaan spelen bij de behandeling van obesitas en T2D. Niet zozeer als zelfstandige therapie, maar vooral als aanvulling op bestaande middelen zoals GLP-1RA’s, duale GLP-1/GIP-agonisten en mogelijk andere hormoon-moleculen.
Binnen afzienbare tijd zal de combinatie CagriSema een nieuw behandelperspectief bieden voor mensen met T2D in Nederland. Dit vergroot de keuzevrijheid en flexibiliteit voor patiënten en behandelaren. Hoewel de resultaten van de REDEFINE-studies mogelijk minder indrukwekkend zijn dan aanvankelijk gehoopt, lijken de effecten vergelijkbaar met die van tirzepatide, waarmee CagriSema zich profileert als een serieuze concurrent. De registratieaanvragen bij de EMA en FDA worden begin 2026 verwacht, met een mogelijke marktintroductie in de tweede helft van dat jaar. De resultaten van de lopende cardiovasculaire uitkomststudie REDEFINE 3, waarin meer dan 7.000 mensen met T2D en cardiovasculaire aandoeningen zijn geïncludeerd, worden pas eind 2027 verwacht.
De pijplijn van amyline-RA’s is daarnaast indrukwekkend (tabel), met veelbelovende kandidaten zoals amycretine en eloralintide, gebaseerd op de gerapporteerde fase 1/2-studies. Tegelijkertijd is voorzichtigheid geboden: deze vroege data zijn afkomstig van kleine populaties en verschillende doseringsschema’s. De uiteindelijke effectiviteit en tolereerbaarheid/veiligheid bij grotere groepen en met vaste doseringen moet nog blijken. Zo werd bij subcutane toediening van amycretine een relatief hoog uitvalspercentage gezien, wat de interpretatie van de resultaten bemoeilijkt.
Met veel belangstelling en enthousiasme kijk ik uit naar aanvullende data over deze middelen, niet alleen met betrekking tot gewicht en HbA1c, maar zeker ook op het gebied van cardiovasculaire, renale en zelfs botgezondheid. De fysiologische effecten van amyline, los van gewicht en glucose, reiken namelijk veel verder dan tot nu toe in deze studies onderzocht is, en worden mogelijk zelfs nog niet volledig overzien.
Tabel: Geselecteerde amyline-analogen in ontwikkeling
| Middel | Bedrijf | Eigenschappen | Toediening | Hoofdindicatie | Status |
| Pramlintide | Amylin Pharmaceuticals | Amyline-analoog | 3x /dag s.c. | Diabetes | Goedgekeurd |
| CagriSema | Novo Nordisk | Amyline + GLP-1RA | 1x /week s.c. | Diabetes, obesitas | Fase III |
| Amycretin | Novo Nordisk | Amyline + GLP-1RA | 1-2 dd per os1x /week s.c. | Diabetes, obesitas | Fase II |
| AZD6234 | AstraZeneca | Amyline-analoog | 1x /week s.c. | Obesitas | Fase II |
| Eloralintide | Eli Lilly | Amyline-analoog | 1x /week s.c. | Obesitas | Fase I |
| Petrelintide | Zealand / Roche | Amyline-analoog | 1x /week s.c. | Obesitas | Fase I |
| GUB014295 | Gubra / AbbVie | Amyline-analoog | 1x /week s.c. | Obesitas | Fase I |
| Amylin 355 | Novo Nordisk | Amyline-analoog | 1x /week s.c. | Obesitas | Fase I |
| Amylin 1213 | Novo Nordisk | Amyline-analoog | 1x /week s.c. | Obesitas | Fase I |
| MET-233i | Metsera | Amyline-analoog | 1x /maand s.c. | Obesitas | Fase I |
| ACCG-2671 | Structure | Small-molecule amyline RA | 1x /dag per os | – | Preklinisch |
| VRB-103 | Verdiva / Sciwind | Amyline-analoog | 1x /week per os | – | Preklinisch |
| PTT-A | Pep2Tango | Amyline + calcitonine + GLP-1 + GIP receptor agonist | onbekend | – | Preklinisch |
Gebaseerd op Mullard A. Nat Rev Drug Discov. 2025 Jun;24(6):403-406.
Dr. Marcel H.A. Muskiet
Internist – Endocrinoloog – Vasculaire Geneeskundige
Leiden Universitair Medisch Centrum, Leiden
Conflicts of interest:
M.H.A.M. is spreker en consultant voor AstraZeneca, Bayer, Boehringer Ingelheim, Eli Lilly en Novo Nordisk, en heeft zitting gehad in de adviesraden van Bayer en Novo Nordisk. Alle vergoedingen worden aan zijn werkgever betaald.
