GLP-1-receptoragonisten zijn niet meer weg te denken uit de behandeling van type 2-diabetes. De huidige orale variant moet echter nuchter worden ingenomen, wat patiënten als bewerkelijk kunnen ervaren. Orforglipron, een orale niet-peptide GLP-1-receptoragonist, kent die beperking niet: de tablet wordt eenmaal daags ingenomen, zonder restricties rond eten of drinken. Eerdere studies uit het ACHIEVE-programma lieten al gunstige effecten op HbA1c en gewicht zien. Op de EASD 2026 in Milaan werden de resultaten van ACHIEVE-4 gepresenteerd, de eerste studie naar de cardiovasculaire veiligheid van orforglipron, met insuline glargine als vergelijking.
Methoden
ACHIEVE-4 was een open-label, gerandomiseerde fase 3-studie waaraan 2.749 volwassenen deelnamen met type 2-diabetes, overgewicht of obesitas en een verhoogd cardiovasculair risico. Zij waren gemiddeld 63 jaar oud, hadden een gemiddeld HbA1c van 66 mmol/mol (8,2%), een BMI van 32,6 kg/m² en een gemiddelde diabetesduur van twaalf jaar. Bijna 86% had al manifeste cardiovasculaire ziekte en 37,6% had een eGFR onder 60 ml/min/1,73 m².
De deelnemers werden 1:1 gerandomiseerd naar eenmaal daags orforglipron, getitreerd tot de maximaal verdraagbare dosering, of eenmaal daags insuline glargine. De mediane follow-up bedroeg 104 weken. Het primaire eindpunt was MACE-4: cardiovasculaire sterfte, niet-fataal myocardinfarct, niet-fatale beroerte of ziekenhuisopname wegens instabiele angina.
Belangrijkste resultaten
Een MACE-4-event trad op bij 4,2% van de deelnemers met orforglipron en bij 5,0% met insuline glargine (HR 0,84; 95%-BI 0,59–1,20). Daarmee voldeed orforglipron aan het vooraf vastgestelde criterium voor non-inferioriteit. Voor MACE-3 bedroeg de HR 0,77 (95%-BI 0,52–1,13; p=0,18). De studie was niet opgezet om een cardiovasculair voordeel aan te tonen; ACHIEVE-4 laat dus veiligheid zien, geen superioriteit.
Op metabole uitkomsten waren de verschillen groot. Na 52 weken was de HbA1c-daling met orforglipron 5,5 mmol/mol (0,50 procentpunt) groter dan met glargine. Het geschatte behandelverschil in lichaamsgewicht bedroeg –8,9 procentpunt, ongeveer 8,0 kg in het voordeel van orforglipron. Deze effecten hielden aan tot week 104. Een HbA1c <53 mmol/mol (<7,0%) werd bereikt door 65,7% versus 46,0%; ten minste 5% gewichtsverlies door 63,0% versus 13,4%, en ten minste 10% door 35,6% versus 4,4%.
Klinisch significante of ernstige hypoglykemie kwam minder vaak voor met orforglipron (6,8% versus 19,2%). Ernstige hypoglykemie werd gemeld bij 0,1% versus 0,9%; in beide groepen lag het risico hoger bij gelijktijdig gebruik van een sulfonylureumderivaat. Daar stond een duidelijk hogere incidentie van gastro-intestinale bijwerkingen tegenover: 62,1% versus 14,2%, vooral misselijkheid (31,9%), braken (21,0%) en diarree (20,4%). De klachten waren meestal mild tot matig en traden vooral op tijdens de dosisopbouw. Toch stopte 15,4% van de orforgliprongebruikers vanwege bijwerkingen, tegenover 5,4% met glargine; 8,9% stopte specifiek vanwege gastro-intestinale klachten.
Exploratief werden ook gunstige effecten op de nieren gezien. Na 52 weken nam de eGFR op basis van cystatine C minder af met orforglipron en was het geschatte behandelverschil voor de UACR –27,1%. Daarnaast verbeterden onder meer middelomtrek, systolische bloeddruk, triglyceriden, non-HDL-cholesterol en hsCRP.
Conclusie en relevantie voor de dagelijkse praktijk
ACHIEVE-4 is met ruim 2.700 deelnemers en twee jaar follow-up de grootste en langstlopende studie met orforglipron tot nu toe. Bij mensen met type 2-diabetes en een hoog cardiovasculair risico gaf het middel geen verhoogd cardiovasculair risico ten opzichte van insuline glargine. Tegelijkertijd leverde het een betere glucoseregulatie, aanzienlijk gewichtsverlies en minder hypoglykemieën op dan basale insuline.
De verdraagbaarheid verdient wel aandacht. Bijna een op de zes deelnemers stopte vanwege bijwerkingen, en uitval ligt in de praktijk doorgaans hoger dan in studieverband. Goede begeleiding tijdens de dosisopbouw lijkt daarom essentieel. Ook kan uit ACHIEVE-4 niet worden geconcludeerd dat orforglipron cardiovasculaire events voorkomt. De auteurs noemen het open-label ontwerp en de cardiovasculair neutrale comparator zelf als belangrijke beperkingen. Tegelijkertijd moet benadrukt worden dat de keuze voor insuline glargine logisch is om cardiovasculaire veiligheid aan te tonen, aangezien glargine zelf neutraal is, maar het heeft wel negatieve effecten op gewicht. Hierdoor kunnen de metabole effecten van orforglipron wat rooskleuriger overkomen.
Door de combinatie van GLP-1-receptoragonisme met een eenmaal daagse tablet zonder eisen rond eten en drinken, kan orforglipron bij een deel van de patiënten een alternatief worden voor een injecteerbare GLP-1-receptoragonist of voor het starten van basale insuline. Voor de definitieve plaatsbepaling zijn de resultaten van ATTAIN-Outcomes nodig, waarin orforglipron met placebo wordt vergeleken op harde cardiovasculaire uitkomsten.
Bron
Klein KR, Wysham C, Tuttle KR, et al. Cardiovascular safety of orforglipron versus insulin glargine in adults with type 2 diabetes at increased cardiovascular risk (ACHIEVE-4): a phase 3, event-driven, randomised, open-label, non-inferiority, active comparator trial. Lancet, online gepubliceerd 30 september 2026.
