Bij mensen met type 2-diabetes en obesitas is gewichtsreductie misschien wel de meest effectieve behandeling van de diabetes zelf. GLP-1-receptoragonisten en de duale GLP-1/GIP-agonist tirzepatide zijn daarbij de gangbare middelen, maar niet iedereen bereikt daarmee zijn doelen. Daarom wordt gezocht naar middelen met een ander werkingsmechanisme. Survodutide, een wekelijks subcutaan toegediende duale agonist van de glucagon- en de GLP-1-receptor, verlaagde in SYNCHRONIZE-1 al het lichaamsgewicht bij mensen met obesitas zonder diabetes. Op de EASD 2026 in Milaan werden de resultaten van SYNCHRONIZE-2 gepresenteerd, met dezelfde vraag bij mensen met type 2-diabetes, bij wie obesitasmedicatie doorgaans minder effectief is.
Methoden
SYNCHRONIZE-2 was een dubbelblinde, placebogecontroleerde fase 3-studie van 76 weken op 133 locaties in 19 landen. Er deden 752 volwassenen mee met een BMI van 27 kg/m² of hoger en type 2-diabetes, behandeld met dieet en beweging of orale glucoseverlagende middelen. Insuline, GLP-1-receptoragonisten, duale GLP-1/GIP-agonisten en DPP-4-remmers waren niet toegestaan. De deelnemers waren gemiddeld 55,7 jaar, hadden een gemiddelde BMI van 36,5 kg/m², een gewicht van 104,1 kg en een HbA1c van 57 mmol/mol (7,4%). De gemiddelde diabetesduur was ruim zes jaar; 79,1% gebruikte metformine en 34,6% een SGLT-2-remmer.
De deelnemers werden 1:1:1 gerandomiseerd naar wekelijks survodutide 3,6 mg, 6,0 mg of placebo, naast leefstijladvies met een calorietekort van ongeveer 500 kcal per dag. De dosis werd volgens een vrij strak schema opgebouwd. De twee primaire eindpunten waren de procentuele gewichtsverandering en het aandeel deelnemers met ten minste 5% gewichtsverlies na 76 weken. De primaire analyse volgde de zogeheten treatment-regimen estimand, die ook deelnemers meetelt die met de behandeling stopten.
Belangrijkste resultaten
Na 76 weken was het gewicht gemiddeld 8,2% gedaald met survodutide 3,6 mg en 9,8% met 6,0 mg, tegenover 3,9% met placebo. Het verschil met placebo bedroeg 4,3 en 5,9 procentpunt (beide p<0,001), in absolute zin 8,6 en 10,2 kg versus 4,2 kg. Ten minste 5% gewichtsverlies werd bereikt door 57,6% en 64,5% van de deelnemers, tegenover 35,1% met placebo. Ten minste 10% verlies bereikte 36,4% en 45,8% (placebo 11,2%), ten minste 15% verlies 20,8% en 25,5% (placebo 4,0%). In de analyse waarin alle deelnemers de behandeling zouden hebben volgehouden (efficacy estimand), liep het gewichtsverlies op tot 10,4% en 13,1%, tegenover 3,1% met placebo.
Het HbA1c daalde met ongeveer 10 en 9 mmol/mol (0,9 en 0,8 procentpunt) bij de twee doseringen, tegenover 2 mmol/mol (0,2 procentpunt) met placebo. Gezien het relatief lage uitgangs-HbA1c is dat een klinisch relevante daling. De middelomtrek nam met 6,5 en 8,1 cm af (placebo 4,1 cm) en het hsCRP met ongeveer de helft. Op de systolische bloeddruk werd geen significant verschil met placebo gezien.
Gastro-intestinale bijwerkingen kwamen voor bij 72,8% en 77,7% van de deelnemers met survodutide, tegenover 38,6% met placebo. Misselijkheid (47,6% en 57,4%) en braken (34,4% en 39,0%) waren het meest frequent. De klachten waren meestal mild tot matig en traden vooral op tijdens de dosisopbouw. Toch stopte ruim een kwart van de survodutidegebruikers vanwege bijwerkingen (26,4% en 25,9%, placebo 8,8%), bij ongeveer 18% vanwege gastro-intestinale klachten. Hypoglykemie werd vaker gemeld met survodutide (8,0% en 9,2% versus 4,0%), meestal niveau 1 of 2; één ernstige hypoglykemie trad op bij gelijktijdig gebruik van een sulfonylureumderivaat. De hartfrequentie steeg gemiddeld met bijna 3 slagen per minuut. Er werden geen bevestigde gevallen van pancreatitis, pancreas- of schildkliercarcinoom gezien bij survodutide.
Conclusie en relevantie voor de dagelijkse praktijk
Bij mensen met obesitas en type 2-diabetes gaf survodutide in 76 weken een duidelijk groter gewichtsverlies dan placebo, met daarnaast een klinisch relevante HbA1c-daling. Het gewichtsverlies was wel kleiner dan de 13,0% die in SYNCHRONIZE-1 werd gezien bij mensen zonder diabetes, een bekend fenomeen bij obesitasmedicatie. Vergelijkingen met andere studies zijn lastig door verschillen in opzet. Het placebogecorrigeerde effect van 5,9 procentpunt met 6,0 mg ligt in dezelfde orde als dat van semaglutide 2,4 mg in STEP 2. In de efficacy-analyse was het verschil van 10,0 procentpunt vergelijkbaar met tirzepatide 10 mg in SURMOUNT-2, en iets kleiner dan met tirzepatide 15 mg.
De verdraagbaarheid is een belangrijk aandachtspunt. Ruim een kwart van de deelnemers stopte met survodutide vanwege bijwerkingen, en in de dagelijkse praktijk ligt uitval doorgaans hoger dan in studieverband. De auteurs wijten dit deels aan het strakke titratieschema; een langzamere, flexibele dosisopbouw zou de klachten mogelijk kunnen beperken. Ook is de populatie beperkt representatief: mensen die insuline gebruikten werden uitgesloten en de meeste deelnemers hadden al een redelijke glucoseregulatie.
Het onderscheidende van survodutide zit vooral in het glucagoncomponent, dat naast eetlustremming ook een lipolytisch effect in de lever heeft. In andere fase 3-studies werden grote verbeteringen in de levergezondheid gezien, wat relevant kan zijn gezien de hoge prevalentie van MASH bij type 2-diabetes. Voor de plaatsbepaling ten opzichte van semaglutide en tirzepatide zijn de resultaten van SYNCHRONIZE-CVOT nodig, waarin de cardiovasculaire uitkomsten worden onderzocht.
Publicatie
Wharton S, le Roux CW, Startseva E, et al. Survodutide once weekly in adults with obesity and type 2 diabetes. N Engl J Med. Online gepubliceerd 1 oktober 2026. DOI: 10.1056/NEJMoa2607219
