Metabole disfunctie-geassocieerde steatohepatitis (MASH) is wereldwijd de meest voorkomende leverziekte, met een snel stijgende prevalentie. Toch zijn effectieve behandelingen voor MASH nog steeds schaars. Obesitas speelt een centrale rol in het ontstaan en de progressie van MASH. Combinaties van entero-pancreashormonen komen momenteel op als veelbelovende farmacotherapieën voor obesitas en zouden daarmee ook een behandelingsoptie voor patiënten met MASH kunnen zijn.
Recentelijk zijn drie fase 2-studies uitgevoerd bij patiënten met door biopsie bevestigde MASH en leverfibrose stadium F1, F2 of F3 (matige tot ernstige fibrose). Hierbij werden semaglutide (0,1–0,4 mg), tirzepatide (5–15 mg; een dubbele agonist van de GIP- en GLP-1-receptor) en survodutide (een dubbele agonist van de glucagon- en GLP-1-receptor) onderzocht. De gemiddelde BMI van de deelnemers bedroeg 35 kg/m².
In een fase 2-studie resulteerde behandeling met lage doses semaglutide (0,1–0,4 mg) in het verdwijnen van steatohepatitis bij 40–59% van de patiënten. Echter, er werd geen significante verbetering van leverfibrose gezien. Aangezien fibrose een belangrijker surrogaat-eindpunt is dan het verdwijnen van steatohepatitis, is dit een belangrijke bevinding. Bij patiënten met gevorderde MASH en cirrose liet semaglutide bovendien geen verbetering in histologische uitkomsten zien.
Een tweede fase 2-studie evalueerde tirzepatide bij volwassenen met MASH en fibrose stadium 2 of 3. Na 52 weken bereikte 44%, 56% en 62% van de deelnemers bij respectievelijk 5 mg, 10 mg en 15 mg eenmaal per week tirzepatide het primaire eindpunt (verdwijnen van MASH zonder verergering van fibrose). Ter vergelijking: in de placebogroep was dit slechts 10%. Ongeveer 50% van de tirzepatidegroep had een verbetering van de leverfibrose met minimaal één stadium, zonder verergering van MASH, versus 30% in de placebogroep. Bovendien nam het lichaamsgewicht gemiddeld af met maximaal 16% bij een dosis van 15 mg.
In een derde fase 2-studie werd survodutide onderzocht bij volwassenen met MASH en stadium 1, 2 of 3 fibrose. Na 48 weken bereikte respectievelijk 47%, 62% en 43% van de deelnemers die 2,4 mg, 4,8 mg en 6,0 mg survodutide kregen het primaire eindpunt (vermindering van MASH zonder verergering van fibrose). In de placebogroep was dit slechts 14%. Verbetering van fibrose met minimaal één stadium zonder verergering van MASH werd gezien bij 32% van de deelnemers die 6,0 mg survodutide kregen, tegenover 18% in de placebogroep. Het gewichtsverlies in de survodutidegroepen varieerde tussen 10 en 13%. Opvallend was dat ongeveer 20% van de deelnemers in de survodutidegroepen vroegtijdig stopte tijdens de snelle dosisescalatie vanwege bijwerkingen.
Voorlopig adviseert de EASL–EASD–EASO Clinical Practice Guidelines om, bij gebrek aan formeel bewijs van histologische verbetering in grote fase 3-onderzoeken, GLP-1-receptoragonisten (GLP1RA’s) nog niet aan te bevelen als therapie gericht op MASH.
Onlangs zijn echter de resultaten gepubliceerd van de fase 3 ESSENCE-studie met semaglutide (2,4 mg) bij bijna 1.200 volwassenen (gemiddelde BMI ~35 kg/m², leeftijd ~55 jaar) met MASH en matige tot gevorderde fibrose (stadium 2 of 3). Deze gepubliceerde studie onderzocht het effect van eenmaal per week 2,4 mg semaglutide op leverhistologie vergeleken met placebo, naast standaardbehandeling, gedurende 72 weken bij de eerste 800 gerandomiseerde deelnemers.
De resultaten toonden aan dat na 72 weken 36,8% van de deelnemers die semaglutide 2,4 mg kregen een verbetering van leverfibrose zonder verergering van steatohepatitis bereikte, tegenover 22,4% in de placebogroep. Verder bereikte 62,9% van de semaglutidegroep een verdwijning van steatohepatitis zonder verergering van fibrose, tegenover 34,1% in de placebogroep.
Deze resultaten bieden een veelbelovende basis voor verdere ontwikkeling van farmacotherapie bij obesitas-gerelateerde MASH, met name voor patiënten met matige tot gevorderde fibrose.
